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泌語新言16期|體細(xì)胞改變影響AR轉(zhuǎn)錄活性和AR靶向治療前列腺癌的療效

時間:2021-11-16

抑制配體激活轉(zhuǎn)錄因子雄激素受體 ( AR ) 的活性是轉(zhuǎn)移性前列腺癌 ( CaP ) 的默認(rèn)一線治療方法。雄激素去勢治療 ( ADT ) 可以緩解疾病,然而持續(xù)時間因人而異。造成這種異質(zhì)性的原因尚不清楚。更好地了解其分子基礎(chǔ)可能會改善治療方案和患者生存。這篇綜述回顧了反復(fù)體系變異對AR順反組和轉(zhuǎn)錄情況中的影響,并探討利用這些發(fā)現(xiàn)改善治療方案和前列腺癌患者預(yù)后的策略。


縮寫:雄激素受體 AR;轉(zhuǎn)移性前列腺癌 CaP;雄激素去勢治療 ADT;去勢敏感性前列腺癌 CS-CaP;神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌-NEPC


一、AR活性調(diào)控

01

AR結(jié)構(gòu)與功能

AR是轉(zhuǎn)錄因子核受體家族的成員,它的三個主要結(jié)構(gòu)域與其他NRs結(jié)構(gòu)域相似,由一個N端結(jié)構(gòu)域 ( NTD , n端) 和一個DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域 ( DBD , 中心) 組成,該結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過一個小的鉸鏈區(qū)域連接到一個配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 ( LBD , c端) (圖1)。

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圖1:AR結(jié)構(gòu)和功能:AR有三個主要的結(jié)構(gòu)域:(1)一個N端結(jié)構(gòu)域 ( NTD ) ,(2)一個DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域 ( DBD ) ,通過一個小的鉸鏈區(qū)域連接到(3)一個配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域 ( LBD ) 。1-8表示外顯子。FxxLF、WxxLF和LxxLL基序與AR的同型二聚化和轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)。TSS,轉(zhuǎn)錄起始位點(上圖)。在全長 AR 同源二聚體中,DBD 和 LBD 位于二聚體的核心并被 NTD 包圍。在 PyMol (v2.5.0)(下圖)中使用來自冷凍電鏡的信息生成的結(jié)構(gòu)。


雄激素與LBD的結(jié)合激活A(yù)R,并導(dǎo)致其從細(xì)胞質(zhì)重新定位到細(xì)胞核,在細(xì)胞核中AR作為二聚體與被稱為雄激素反應(yīng)元件 ( AREs ) 的共有DNA結(jié)合基序結(jié)合,從而控制靶基因的轉(zhuǎn)錄。轉(zhuǎn)錄是由兩種不同的激活功能 ( AFs ) 介導(dǎo)的:其中一種,AF2,位于LBD,依賴于ARs配體的激活;而另一個AF1,位于NTD,即使在沒有雄激素或LBD[4,24,27]的情況下,也具有結(jié)構(gòu)性活性。與其他NRs相比,AR中的AF1較強(qiáng),而AF2較弱。


02

AR轉(zhuǎn)錄情況和靶基因表達(dá)的決定因素

眾所周知,迄今發(fā)現(xiàn)的數(shù)百個AR結(jié)合基因的雄激素調(diào)控的幅度(倍數(shù)變化)和方向(誘導(dǎo)或抑制)存在很大差異。此外,表達(dá)的AR靶基因譜在雄激素反應(yīng)組織之間以及細(xì)胞周期階段、雄激素刺激持續(xù)時間和/或轉(zhuǎn)移性前列腺癌 ( CaP ) 細(xì)胞中的共調(diào)節(jié)劑依賴性之間存在差異。此外,一般情況下,隨著細(xì)胞周期的階段、雄激素刺激的持續(xù)時間和/或CaP細(xì)胞中輔助調(diào)節(jié)因子的依賴性,AR靶基因的表達(dá)譜在雄激素反應(yīng)組織之間有所不同。

觀察結(jié)果支持特定的AR DNA結(jié)合基序區(qū)域、蛋白質(zhì)相互作用組和(失)激活配體可以影響AR靶基因轉(zhuǎn)錄(圖2)。那些AR作用調(diào)節(jié)劑對其轉(zhuǎn)錄情況的確切貢獻(xiàn)仍未完全了解。此外,這些因素(改變)對CaP細(xì)胞AR依賴性行為的影響以及影響AR功能或?qū)Υ祟愔委煹南忍旎颢@得性耐藥性的療法的成功尚未得到充分探索。

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圖2:AR的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性。在CaP進(jìn)展過程中發(fā)生的與配體(AR單體)、順式調(diào)節(jié)元件、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和體細(xì)胞改變(AR二聚體)的可變相互作用(左圖)導(dǎo)致顯著不同的AR順反子,最終導(dǎo)致AR轉(zhuǎn)錄情況的可變性(右圖)


二、臨床CaP中AR作用的異質(zhì)性

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三、 未來的方向

綜上所述,以上總結(jié)的研究支持了臨床CaP中AR轉(zhuǎn)錄情況的顯著差異,但一些懸而未決的問題和局限性仍需要解決。例如,大多數(shù)將亞型與治療反應(yīng)和CaP結(jié)果聯(lián)系的發(fā)現(xiàn)來自單一機(jī)構(gòu)或一個數(shù)據(jù)庫,主要在CaP進(jìn)展的單一階段,尚未在臨床試驗中驗證或在臨床前動物研究中進(jìn)行實驗測試;患者內(nèi)CaP異質(zhì)性可能在多大程度上影響CS-CaP和CRPC組織取樣[55,56],從而成為感興趣的基因組標(biāo)記的可靠解讀,或者影響“分類基因”的所有點突變或擴(kuò)增是否都具有相同的生物學(xué)后果;由于關(guān)注的是AR轉(zhuǎn)錄情況的調(diào)控,在這篇綜述中,沒有報道AR基因的這種改變??偟膩碚f,研究結(jié)果表明有必要進(jìn)行進(jìn)一步檢查,并且可能會產(chǎn)生非常需要的生物標(biāo)志物,以根據(jù)AR的活性(默認(rèn)一線治療靶標(biāo))指導(dǎo)非器官限制性CaP的全身治療決策。


參考文獻(xiàn):Chauhan, G.; Heemers, H.V. Somatic Alterations Impact AR Transcriptional Activity and Efficacy of AR-Targeting Therapies in Prostate Cancer. Cancers 2021, 13, 3947.


說明:本次翻譯如有錯誤,請至公眾號平臺留言,敬請批評指正,屆時我們將于下期進(jìn)行更正聲明。



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